2022 年 5 月
19 日，NEJM 上發表了一篇重要研究論文，對此前兩例具有開創意義的豬腎人體移植案例進行了詳細分析和回顧。
論文截圖
論文作者之一，正是
2021 年 9 月親自操刀了豬腎人體「移植」的紐約大學 Langone 移植研究所負責人 Dr.Robert Montgomery。
論文通過分析兩例豬腎移植案例，得出結論：豬的轉基因異種移植腎在腦死亡的人體內仍能存活并發揮功能
54 小時，沒有超急性排斥反應的表現。
豬腎移植：兩例開創性嘗試
紐約大學
Langone 移植研究所在去年 9 月的這一例豬腎人體「移植」，接受者是一名腦死亡的女性。
之所以給「移植」打了引號，是因為研究團隊并沒有像正常器官移植那樣將腎臟移植到髂內動靜脈上，而是選擇和受體大腿的血管相連，并在體外保存。
圖源：參考資料 1
在接下來的 54
個小時里，腎臟被放在受體體外保存。這方便了研究人員從外部觀察腎臟的外觀和功能狀態，同時也意味著，這一手術并非為了拯救患者，而是一次在人體上進行的技術驗證。
據紐約時報當時的報道，主導手術的
Robert Montgomery
這樣描述團隊觀察到的成果：「豬腎臟幾乎立刻生效了」、「效果超出我們的預想」、「產生了符合預期的尿液量」、「肌酐恢復正?！埂?
經過了 54
小時的觀察，試驗結束。
2022 年 1 月
10 日，阿拉巴馬大學伯明翰分校 Heersink 醫學院移植外科教授 Jayme Locke
帶領團隊在美國器官移植雜志上發表了一篇關于「首例臨床級豬腎異種移植」的文章。
論文截圖
所謂臨床級，是區別于科研級的，滿足 I
期人體臨床試驗的標準，包括機構審查委員會批準、術前組織相容性確認、免疫抑制療法等移植手術的全部步驟，適合直接治療用途。
這次移植手術的接受者是一位已被宣布腦死亡
5 天的成年人，有輕度至中度急性腎損傷。與此前相比，這一例案例有三處不同：
第一，此次手術切除了接受者的的雙側腎臟，將豬的雙腎移植到了接受者的雙側髂窩；
圖源：參考資料 1
第二，此次手術的豬腎維持了 74
小時的活性，比上一例的 54 個小時更長；
第三，此次手術的豬腎產生了尿液，但肌酐清除率并未恢復；而上一例手術的豬腎產生尿液且肌酐恢復正常。
最新論文講了什么
今天，最新發表在
NEJM 上的論文對兩例豬腎移植的結果進行了更加詳細的數據分析。
移植后，研究人員持續監測尿量和動態估算的腎小球濾過率（eGFR），以評估腎功能和異種移植排斥反應。
兩名受者的異種移植腎在再灌注后迅速開始產生尿液。在
54 小時研究期間，在受者 1 和受者 2 中，動態 eGFR 分別從移植前的 23 mL/（min·1.73 m2）增加至移植后的 62
mL/（min·1.73 m2）和從 55 mL/（min·1.73 m2）增加至 109 mL/（min·1.73 m2）。
圖源：參考資料 1
在異種移植后，兩名受者已經處于穩態的肌酐水平有所降低，受者
1 從 1.97 mg/dL 降至 0.82 mg/dL，受者 2 從 1.10 mg/dL 降至 0.57
mg/dL。移植的腎臟保持粉紅色，灌注良好，在整個研究過程中繼續產生尿液。
在 6、24、48
和 54 小時進行的活檢顯示無超急性排斥反應或抗體介導的排斥反應的表現。異種移植腎的每小時尿量是原有腎的兩倍多。
圖源：參考資料 1
NEJM
在刊載上述文章的同時，還發布了一篇來自麻省總醫院移植中心 Dr.Richard Pierson 對基因編輯豬器官人體移植進展的評論文章。
文章截圖
文章提到，紐約大學
Langone 移植研究所的手術結果表明，移植后，豬的腎臟可以保持相對正常的外觀并繼續產生尿液至少幾天，可能對受者的生理沒有重大不利影響。
而阿拉巴馬大學伯明翰分校
Heersink 醫學院使用了三重敲除（TKO）豬腎臟，同時在操作中移除了人類的原有腎臟，可以更好地展現異種移植腎臟對腎功能的貢獻。
基因編輯異種移植，還有多遠？
值得關注的是，兩次移植所用的豬都經過了基因編輯（由
Revivicor 公司培育），將 α-1,3-半乳糖苷轉移酶基因敲除，并在豬腎包膜下植入自體胸腺組織，以此來避免超急性排斥反應。
現代醫學已經認識到，異種器官移植會引起非常嚴重、兇險的超急性排斥反應，器官往往在移植后幾個小時內就會壞死，病人也會很快死亡。而豬體內的
α-gal 正是一種會被人體抗體識別，并引發引發免疫排斥反應的蛋白。
在這兩例試驗中的豬，經過基因編輯技術，不再表達
α-gal 蛋白，以此來減少移植后的人體排斥反應。
目前來看，α-gal
敲除后能夠逃避超急性排斥反應，但 α-gal 僅僅是超急性排斥反應靶點中的一個，其他靶點還包括但不限于：
CMAH
基因，這個基因編碼的酶所催化生成的 N-羥乙酰神經氨酸（Neu5Gc）是起異種移植排斥反應的重要非半乳糖抗原。CMAH
基因存在和表達能夠引起異種移植免疫排斥。
β4GalNT2
基因，β4GalNT2 基因編碼的酶能夠催化
Sd（a）血型抗原，當豬的器官移植到靈長類動物后，Sd（a）血型抗原能被免疫球蛋白結合而引起免疫排斥反應。
ASGR1
基因，ASGR1
蛋白在豬血管內皮細胞表達，可以被受體的免疫細胞識別并攻擊，引起急性的血管內凝血，造成豬器官的快速失活。同時，還可以誘發異種移植后受體發生血小板減少癥。
上述這些基因如果全部敲除，則可以進一步把異種移植的超急性排斥反應風險壓到最低。
除了敲掉豬的基因，還有一種思路是給豬導入部分人的基因。
比如人 CD55
、人 CD59，這兩個都是重要的人補體抑制因子，這種因子可減少超急性排斥反應和炎性反應的發生，可以理解為天然的免疫調節劑。如果給豬導入人的 CD55/59
基因，就可以抑制異種移植的超急性排斥反應，保護異種移植組織器官。
不過，就算豬的器官完美熬過了超急性排斥反應，還有基于
ABO 血型和 HLA 復合體的急性排斥反應需要解決。如果要通過基因編輯的方法，那要敲除的基因就更多了。
那么，我們能不能讓豬長出人的器官？
嵌合體動物技術就是一種可能的未來。通過對豬的受精卵進行基因編輯，使其無法長出腎臟，然后在早期胚胎階段導入人的干細胞，由人干細胞在豬的胚胎內發育出人的腎臟，最后用于移植。
但目前，嵌合體動物技術最大的阻礙是醫學倫理。
斯坦福大學曾進行過人羊嵌合體試驗，試驗的嵌合體胚胎僅僅維持了
28
天就被銷毀了。即便這個羊胚胎內只有不足萬分之一的人類細胞，但仍然有科學家擔心，萬一一部分人體細胞發育成這只小羊的大腦，那么這只人羊嵌合體會不會有人的意識？擁有人類遺傳物質的生命，應該被看作是羊，還是人？
人類對于器官移植的探索已經持續了數百年。如今，現代醫學已經逐漸攻克了同種異體器官移植的壁壘，但新的問題隨之出現：需要接受器官移植的患者遠多于能夠用于移植的器官。
對異種移植的積極探索一直在持續，但我們面對的，不僅是技術難題，更是復雜的醫學倫理爭議。
圖源：紐約大學朗格尼醫學中心
目前，還有很多研究團隊正在申請異種器官移植的臨床試驗許可，而世界首例豬心移植也已開展。FDA
表示，需要研究團隊提供實驗藥物方案和基因改良豬器官的科學依據作為參考。
倫理方面，在
NEJM 發表評論文章的 Dr.Richard Pierson
認為，對于一些特殊情況的患者來說，異種器官移植可能是一種合理的選擇。如患者體內存在極高水平針對人的抗原，但并不針對豬，這種情況下，比起長時間等待合適腎源，異種移植的臨床試驗可能是更合理的。
Dr.Richard
Pierson
提到，更多的臨床腎臟和心臟異種移植試驗可能會在幾年內開始，而腎臟試驗會首先進行，因為在移植失敗的情況下，患者還可以重新進行透析以維持生命。
異種移植距離大規模臨床應用的未來，還有很遠的距離。在這之前，請大家繼續珍愛自己的原廠配件，積極控制好慢性疾病。如果愿意的話，成為一名器官捐獻志愿者，或許也是一個不錯的選擇。（策劃：z_popeye｜監制：gyouza）
致謝：感謝
上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院整復外科博士后 傅士博 對本文作出的貢獻
題圖來源：站酷海洛
參考資料：
[1]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2120238
[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp2118019?query=recirc_curatedRelated_article
[3]https://www.nytimes.com/2021/10/19/health/kidney-transplant-pig-human.html
[4]https://www.intelligentliving.co/scientists-make-human-sheep-chimera/